大明王朝真的已經到了風雨飄搖的地步。
李自成在潼關南原全軍覆沒，僅率十八人突圍，收拾殘部後，轉移到陝西南部的商洛山中，休養生息。這年年底，他爲了重整旗鼓，帶了幾十名隨從，趕往谷城去會見張獻忠。這兩位同鄉戰友目前處境迥異，友情尚存。
張獻忠設宴款待。酒過三巡，他拍拍李自成的背，戲言道：“李兄，何不隨我而降，還僕僕奔走幹嘛？”
李自成仰面大笑，連說：“不可，不可。”
此時此地兩人心照不宣，李自成知道張獻忠在谷城不過是權宜之計，並非真降，否則決不會冒失前來自投羅網；張獻忠明知李自成決不會隨他而降，開個玩笑而已。隨後就接濟他一批武器馬匹，讓他重整旗鼓，日後也好遙相聲援。
當時谷城縣的士紳親眼目睹李自成會見張獻忠後從容離去，埋怨熊文燦無能，沒有命令張獻忠生擒李自成將功贖罪。這種埋怨，都是不明底細的空話。熊文燦徒喚奈何，不可能“調度得宜”；張獻忠並非真降，不可能“縛闖自效”。
張獻忠任用秀才潘獨鰲、徐以顯爲謀士，要他們講解孫吳兵法，打造三眼槍、狼牙棒、埋伏連弩，操練團營方陣、左右營法，日夜策劃有朝一日重舉義旗。谷城知縣阮之鈿目睹這一切，心中焦急，又無力干預，只好苦口婆心從旁勸說，要他走劉國能的道路，真心歸降，他可以擔保張獻忠不死，何必自蹈不義！遭到張獻忠一頓痛罵，阮之鈿從此憂憤成疾。料定將來不免一死——不是死於張獻忠之手。便是死於熊文燦之手，在谷城縣衙牆壁上題詩一首：
“讀盡聖賢書籍，成此浩然心性。勉哉殺身成仁。無負賢良方正。”
谷邑小臣阮之鈿拜闕恭辭從此就蝸居家中，不理政事。
湖廣巡撫餘應桂身臨其境，看得一清二楚。極力反對熊文燦的做法，寫信給熊文燦，提醒他：張獻忠必反，要他先下手爲強。不料他的信使被張獻忠巡邏士兵俘虜，張獻忠馬上據此向鄖陽巡撫戴東旻告發：巡撫要殺我。熊文燦得知後，上疏彈劾餘應桂“破壞撫局”。楊嗣昌本來就對餘應桂先前曾經彈劾楊鶴心懷不滿，慫恿皇帝逮捕餘應桂。餘應桂被逮捕後，列舉許多證據，向朝廷說明張獻忠必反的種種跡象。朝廷不予理睬。把他充軍邊疆了事。
總兵左良玉也看出張獻忠“反跡大露”，多次催促熊文燦發兵襲擊。熊文燦搪塞說：他雖懷貳心，但尚未開釁；你雖敢戰鬥。但部衆未集。貿然出擊。其他受撫各部必然作出反應，得不償失。
等到熊文燦自己意識到形勢不妙——“張獻忠將復叛”。請求朝廷調集四川、陝西軍隊圍剿時，爲時已晚。
崇禎十二年，張獻忠在谷城再度起義，摧毀城牆，搶劫倉庫，釋放囚犯。他在過去委曲求全，受到各級官僚敲詐勒索，起兵後，在通衢大道上張貼布告，公佈索取賄賂的官員姓名、數量、日期，向當地人民宣佈：自己的起兵是熊文燦逼出來的，指責總理熊文燦慾壑難填，勒索賄賂數以萬計。這一招，令熊文燦以及那些貪官污吏們羞愧得無地自容。
熊文燦自知縱虎歸山，罪不容誅，連忙向朝廷推卸責任。兵科都給事中張縉彥向皇帝揭發：張獻忠包藏禍心，無論愚者賢者人盡皆知，熊文燦受他愚弄，不斷爲他請官開賞，爲他掩飾殺人越貨痕跡，有揭露其陰謀者，立即封口；不斷向朝廷謊報軍情，把明顯的反叛跡象說成是“反形未露”，欺矇太甚。
崇禎恍然大悟，悔不當初，下令革去熊文燦所有官職，要他立功自贖。
草包熊文燦聽說左良玉要發兵追擊，故意走漏消息，並且強留左良玉爲之餞行，拖延時間，使得張獻忠得以從容地把武器糧食運往房縣山中。接到皇帝命他“立功自贖”的聖旨後，知道自身難保，強令左良玉出兵。氣得左良玉大發雷霆：總理先是縱虎歸山，再命我擒拿，如不遵命，必定把逗留縱敵之罪強加於我。不得不貿然進攻，終於在房縣西八十里的羅睺山遭到埋伏，全軍覆沒，軍符印信丟失殆盡，只有幾百人突出重圍。一向驕橫跋扈的左良玉當然不願代熊文燦受過，向皇帝報告：熊文燦在張獻忠反跡已露時阻撓他出擊，縱虎歸山後又強令他冒險出擊，種種劣跡，和盤托出。崇禎下旨：逮捕熊文燦，左良玉戴罪自贖。
五省總理熊文燦逮捕入獄，作爲熊文燦的推薦者，楊嗣昌責無旁貸，不得不自告奮勇請求前往湖廣督師。
皇帝決定派楊嗣昌代替熊文燦的職務，前往湖廣督師，親筆寫下了諭旨，指望他“速蕩妖氛，救民水火”；“凱旋之日，優敘隆酬”。崇禎希望他將功補過，對他的能力充分信任，所以讓他以內閣大學士的身份督師，總督、巡撫、總兵都聽從他指揮，副將、參將以下軍官可以用尚方寶劍軍法處置，以期馬到成功。
根據楊嗣昌的請求，皇帝在平臺召開御前會議，參加者除了內閣大學士薛國觀等人，還有吏部尚書謝陞、戶部尚書李待問、兵部尚書傅宗龍。會議討論了糧餉與軍隊的調度事宜，楊嗣昌提議，左良玉有大將之才，兵也可用，應當進封爲“平賊將軍”。
御前會議結束，崇禎單獨留下楊嗣昌密談，特別強調一件要緊事：張獻忠曾經驚擾祖陵，決不可赦，其餘人等可以剿撫互用。隨後賞賜他精美黃金一百錠、大紅苧絲衣料四套、鬥牛衣一襲、賞功銀四萬兩等，並且撥發剿餉五十萬兩。顯示了在皇帝心目中，這個督師大臣非同一般的特殊地位。
楊嗣昌進宮向皇帝辭行。皇帝特別關照光祿寺在平臺設宴，爲他餞行。崇禎親自爲他斟酒，命左右大臣向他敬酒三巡。隨後，在音樂伴奏聲中。崇禎從太監手中取出他親筆所寫的七言詩。說：“輔臣督師，事不常有，今寫數字賜卿。”
楊嗣昌跪下接過。朗誦道：鹽梅今暫作干城，上將威嚴細柳營。
一掃寇氛從此靖，還期教養遂民生。崇禎聽他念罷。笑道：“朕爲卿贈行。”他的這首詩巧妙地借用典故，“鹽梅”源於《尚書》，用來讚美爲國效力的宰相；“細柳營”借用漢文帝時的將軍周亞夫的典故，比喻軍紀嚴明，把他對楊嗣昌的倚重心情流露得恰到好處，預祝這位鹽梅上將、督師輔臣馬到成功。楊嗣昌心潮起伏，激動不已，邊哭邊拜。
“鹽梅今暫作干城”，楊嗣昌肩負皇帝的重託。踏上督師的征途，抵達襄陽，進入原先熊文燦的行轅。隨即舉行誓師典禮。總督太監劉元斌、湖廣巡撫方孔燳、總兵左良玉、陳洪範等出席。楊嗣昌傳達皇帝的諭旨，告誡將士：身受國恩。擔當滅賊，誅賞必行。楊嗣昌素有口才，加上督師輔臣與御賜尚方寶劍的威嚴，令與會者大驚失色。會上楊嗣昌宣佈了各地守將的職責，四面圍剿張獻忠。
楊嗣昌對左良玉寄予厚望，看作一張王牌，在離京前已經向皇帝提出加封他爲“平賊將軍”，十月初五日再次上疏重申此事，請求把“平賊將軍印”頒發給左良玉，使他得以掛印行事，統一指揮各部。
左良玉果然沒有讓楊嗣昌失望，在四川太平縣的瑪瑙山打了一個大勝仗。張獻忠落荒而逃，遁入興安、平利山中。左良玉乘勝追擊，殲滅他的精銳部隊三千五百人，其中包括大頭目掃地王曹威、前營將領白虎宗霍、中營將領鄧天王張守安等，生擒張獻忠的妻妾高氏、敖氏與軍師潘獨鰲等，繳獲張獻忠金印一枚、張獻忠使用的鏤金龍棒一根、鍍金大刀一柄。
崇禎接到楊嗣昌的報告，對這位督師輔臣初戰告捷非常高興，立即召見剛剛由宣大總督提升爲兵部尚書的陳新甲，要他嘉獎前方將領，並且特地撥發白銀五萬兩、錦帛一千匹犒賞三軍將士。爲了獎勵此次瑪瑙山大捷的頭號功臣左良玉，他決定賜予他“太子少保”榮譽頭銜。他似乎意猶未盡，又給遠在千里之外的督師輔臣楊嗣昌發去親筆手諭，賞賜給他內庫銀一萬兩、鬥牛服一襲、鞍馬二份，還特別抒發了離別之後對他的思念之情：
卿自昨年九月初六日辭朝至今，半載有餘矣！無日不懸朕念，與行間將士勞苦倍嘗，而鬚髮盡白，深軫朕懷。又聞卿調度周密，賞罰嚴明，深慰朕平寇安民之意。
字裡行間流露出對楊嗣昌的特殊感情，連“鬚髮盡白”這類細節，也掛念在心。令楊嗣昌感動不已，如不拼死在疆場，將無以爲報了。
楊嗣昌無論如何沒有料到，瑪瑙山大捷之後，他再也沒有打過像樣的勝仗。原因當然很複雜，其中重要的一條就是，他這位“督師輔臣”竟然成爲矛盾的焦點，與下屬以及封疆大吏的關係沒有協調好。最爲失策的是，與英勇善戰的左良玉關係搞僵。
張獻忠在瑪瑙山落荒而逃時，左良玉在後面緊追不捨，情急之際，張獻忠心生一計，派親信馬元利帶了禮物去遊說左良玉，勸他不必苦苦相逼，離間他和楊嗣昌的關係。對他說：楊閣部之所以看重你，是因爲有張獻忠存在，你爲什麼不好好想一想，你一向聽任部下肆意搶掠，楊閣部對你有所猜疑，如果張獻忠不存在了，那麼你的死期也不遠了。這些話說得有理有據、合情合理，左良玉聽得心動，就網開一面，故意放張獻忠率領殘部逃去，使得他有時間在山中招集潰散士兵，重整旗鼓。左良玉在竹山一帶作壁上觀，按兵不動，向楊嗣昌佯稱有病，不便行軍。
左良玉在竹山託病，還有另外一個原因，那就是楊閣部對他將信將疑，令他失望。楊嗣昌原先積極向皇帝保薦左良玉爲“平賊將軍”，後來看到左良玉飛揚跋扈，難以控制，而陝西將領賀人龍也是驍勇善戰的帥才，於是向兵部尚書陳新甲提議，用賀人龍代替左良玉爲“平賊將軍”。很快，得到了皇帝的批准，楊嗣昌卻反悔了，他唯恐此舉引起左良玉反感，何況賀人龍的兵力與戰績都無法與左良玉相比，很難取而代之。於是向皇帝請求收回成命，仍用左良玉爲“平賊將軍”。如此優柔寡斷，出爾反爾，結果兩面不討好，失去了左、賀兩員大帥的信賴。
左良玉因爲“平賊將軍”印被奪，感到慚愧；賀人龍因爲“平賊將軍”印得而復失，感到不滿、怨恨。此後，兩人互相推諉，不再深入前線，以致張獻忠得以重整旗鼓，都是楊嗣昌失去二帥之心導致的結果。
楊嗣昌明知左良玉託病，卻不得不寫信去慰問，對他的消極態度表示理解。他在信中說：張獻忠在深山峭壁之間，插翅難逃，將軍如果嚴督窮搜，斷然可以活捉。然而你卻引兵退回，爲什麼？我想大概是荒山峻嶺之中斷了糧餉，大兵難以駐紮，將軍不得已而出此下策。這就爲他的退兵留下體面的臺階。但是，關於“平賊將軍”的出爾反爾，難以自圓其說，只好挖空心思加以掩飾，把責任推到兵部，說：兵部文件用賀人龍代替你爲“平賊將軍”，我已經上疏制止了，不久一定可以得到皇帝諭旨，“平賊將軍”非你莫屬。
左良玉對楊閣部的這種詭辯根本不信，因爲賀人龍早就把真相告訴了他：楊嗣昌曾私下許諾，由賀代替左爲“平賊將軍”，又反悔食言，謊稱以後再議。使得賀人龍大爲惱怒，把經過向左良玉和盤托出。
因此，楊嗣昌再三解釋也無濟於事。只得用皇帝來壓他：張獻忠想進入四川，這正是你報答皇恩之時。但是，左良玉不爲所動，依然在竹山高臥，不肯進山搜剿。
對楊閣部怨恨之極的賀人龍也在消極觀望。各省總督、巡撫有自己的小算盤，都想乘機從圍剿中抽身。楊嗣昌事先傳達皇帝的聖旨：命令陝西總督鄭崇儉和他手下的副總兵賀人龍、李國奇，“留蜀協剿”。鄭崇儉陽奉陰違，寫信給楊嗣昌，聲稱：他率領陝西軍隊，與左良玉派來的偏將在太平縣境內得不到糧餉接濟，只得按兵不動。氣得楊嗣昌無話可說，責問四川巡撫邵捷春：太平縣在你的管轄範圍之內，事先早已提醒你措辦糧餉，居然置若罔聞，左良玉、鄭崇儉都以“無糧”爲藉口而退兵。
費盡心力圍剿的“流寇”，如果因此而脫逃，你如何爲自己解釋！